Χρήση γονιδίων ως φάρμακο: αυτή είναι η ιδέα πίσω από τη γονιδιακή θεραπεία. Η θεραπευτική στρατηγική που συνίσταται στην τροποποίηση των γονιδίων για τη θεραπεία μιας ασθένειας, η γονιδιακή θεραπεία είναι ακόμα στα σπάργανα, αλλά τα πρώτα της αποτελέσματα είναι ελπιδοφόρα.

Ορισμός της γονιδιακής θεραπείας

Η γονιδιακή θεραπεία περιλαμβάνει τη γενετική τροποποίηση των κυττάρων για την πρόληψη ή τη θεραπεία ασθενειών. Βασίζεται στη μεταφορά ενός θεραπευτικού γονιδίου ή ενός αντιγράφου ενός λειτουργικού γονιδίου σε συγκεκριμένα κύτταρα, με στόχο την αποκατάσταση ενός γενετικού ελαττώματος.

Οι βασικές αρχές της γονιδιακής θεραπείας

Κάθε άνθρωπος αποτελείται από περίπου 70 δισεκατομμύρια κύτταρα. Κάθε κύτταρο περιέχει 000 ζεύγη χρωμοσωμάτων, που αποτελούνται από ένα διπλό νήμα σε σχήμα έλικας, το DNA (δεοξυριβονουκλεϊκό οξύ). Το DNA χωρίζεται σε μερικές χιλιάδες μερίδες, γονίδια, από τα οποία μεταφέρουμε περίπου 23 αντίγραφα. Αυτά τα γονίδια αποτελούν το γονιδίωμα, μια μοναδική γενετική κληρονομιά που μεταδίδεται και από τους δύο γονείς, το οποίο περιέχει όλες τις απαραίτητες πληροφορίες για την ανάπτυξη και τη λειτουργία του σώματος. Τα γονίδια πράγματι υποδεικνύουν σε κάθε κύτταρο τον ρόλο του στον οργανισμό.

Αυτές οι πληροφορίες παρέχονται χάρη σε έναν κωδικό, έναν μοναδικό συνδυασμό των 4 αζωτούχων βάσεων (αδενίνη, θυμίνη, κυτοσίνη και γουανίνη) που αποτελούν το DNA. Με κωδικό, το DNA δημιουργεί RNA, τον αγγελιοφόρο που περιέχει όλες τις πληροφορίες που απαιτούνται (ονομάζονται εξόνια) για την παραγωγή πρωτεϊνών, καθεμία από τις οποίες θα παίξει έναν συγκεκριμένο ρόλο στο σώμα. Έτσι παράγουμε δεκάδες χιλιάδες πρωτεΐνες απαραίτητες για τη λειτουργία του σώματός μας.

Επομένως, μια τροποποίηση στην αλληλουχία ενός γονιδίου μεταβάλλει την παραγωγή της πρωτεΐνης, η οποία δεν μπορεί πλέον να παίξει σωστά τον ρόλο της. Ανάλογα με το σχετικό γονίδιο, αυτό μπορεί να οδηγήσει σε μια μεγάλη ποικιλία ασθενειών: καρκίνους, μυοπάθειες, κυστική ίνωση κ.

Η αρχή της θεραπείας είναι συνεπώς να παρέχει, χάρη σε ένα θεραπευτικό γονίδιο, έναν σωστό κώδικα, έτσι ώστε τα κύτταρα να μπορούν να παράγουν την πρωτεΐνη που λείπει. Αυτή η γονιδιακή προσέγγιση περιλαμβάνει πρώτα τη γνώση ακριβώς των μηχανισμών της νόσου, του γονιδίου που εμπλέκεται και του ρόλου της πρωτεΐνης για την οποία κωδικοποιεί.

Η έρευνα γονιδιακής θεραπείας επικεντρώνεται σε πολλές ασθένειες:

• καρκίνους (65% της τρέχουσας έρευνας) 
• μονογενείς ασθένειες, δηλαδή ασθένειες που επηρεάζουν μόνο ένα γονίδιο (αιμορροφιλία Β, θαλασσαιμία) 
• μολυσματικές ασθένειες (HIV) 
• καρδιαγγειακή νόσο 
• νευροεκφυλιστικές ασθένειες (νόσος του Πάρκινσον, νόσος Αλτσχάιμερ, αδρενολευκοδυστροφία, νόσος Sanfilippo)
• δερματολογικές ασθένειες (διαγώνια επιδερμόλυση bullosa, δυστροφική επιδερμόλυση bullosa)
• οφθαλμικές παθήσεις (γλαύκωμα) 
• και ούτω καθεξής

Οι περισσότερες από τις δοκιμές βρίσκονται ακόμη σε φάση Ι ή ΙΙ έρευνας, αλλά μερικές έχουν ήδη καταλήξει στην εμπορία φαρμάκων. Αυτά περιλαμβάνουν:

• Imlygic, η πρώτη ογκολυτική ανοσοθεραπεία κατά του μελανώματος, η οποία έλαβε την άδεια κυκλοφορίας (Marketing Authorization) το 2015. Χρησιμοποιεί έναν γενετικά τροποποιημένο ιό έρπητα απλού τύπου 1 για να μολύνει τα καρκινικά κύτταρα.
• Η Strimvelis, η πρώτη θεραπεία βασισμένη σε βλαστοκύτταρα, έλαβε την Άδεια Κυκλοφορίας το 2016. Προορίζεται για παιδιά που υποφέρουν από αλυμφοκυττάρωση, μια σπάνια γενετική ανοσολογική ασθένεια (σύνδρομο "bubble baby")
• Το φάρμακο Yescarta ενδείκνυται για τη θεραπεία δύο τύπων επιθετικού μη-Hodgkin λέμφωμα: διάχυτο μεγάλο λέμφωμα Β-κυττάρων (LDGCB) και πυρίμαχο ή υποτροπιάζον πρωτοπαθές μεσοθωρακικό λέμφωμα μεγάλου Β-κυττάρου (LMPGCB). Έλαβε την άδεια κυκλοφορίας το 2018.

Υπάρχουν διαφορετικές προσεγγίσεις στη γονιδιακή θεραπεία:

• την αντικατάσταση ενός άρρωστου γονιδίου, με την εισαγωγή του αντιγράφου ενός λειτουργικού γονιδίου ή ενός «θεραπευτικού γονιδίου» σε ένα κύτταρο στόχο. Αυτό μπορεί να γίνει είτε in vivo: το θεραπευτικό γονίδιο εγχέεται απευθείας στο σώμα του ασθενούς. In in vitro: τα βλαστοκύτταρα λαμβάνονται από το νωτιαίο μυελό, τροποποιούνται στο εργαστήριο και στη συνέχεια εγχέονται ξανά στον ασθενή.
• Η γονιδιωματική επεξεργασία συνίσταται στην άμεση επιδιόρθωση μιας γενετικής μετάλλαξης στο κύτταρο. Τα ένζυμα, που ονομάζονται νουκλεάσες, θα κόψουν το γονίδιο στο σημείο της μετάλλαξής του, και στη συνέχεια ένα τμήμα του DNA καθιστά δυνατή την επιδιόρθωση του τροποποιημένου γονιδίου. Ωστόσο, αυτή η προσέγγιση εξακολουθεί να είναι μόνο πειραματική.
• τροποποιώντας το RNA, έτσι ώστε το κύτταρο να παράγει μια λειτουργική πρωτεΐνη.
• τη χρήση τροποποιημένων ιών, που ονομάζονται ογκολυτικά, για να σκοτώσουν τα καρκινικά κύτταρα.

Για να εισέλθει το θεραπευτικό γονίδιο στα κύτταρα του ασθενούς, η γονιδιακή θεραπεία χρησιμοποιεί τους λεγόμενους φορείς. Είναι συχνά ιικοί φορείς, των οποίων το τοξικό δυναμικό έχει ακυρωθεί. Οι ερευνητές εργάζονται επί του παρόντος στην ανάπτυξη μη ιικών φορέων.

Στη δεκαετία του 1950, χάρη στην καλύτερη γνώση του ανθρώπινου γονιδιώματος, γεννήθηκε η έννοια της γονιδιακής θεραπείας. Ωστόσο, χρειάστηκαν αρκετές δεκαετίες για να ληφθούν τα πρώτα αποτελέσματα, τα οποία οφείλουμε στους Γάλλους ερευνητές. Το 1999, ο Alain Fischer και η ομάδα του στο Inserm κατάφεραν να θεραπεύσουν «φυσαλίδες μωρών» που πάσχουν από σοβαρή συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια που συνδέεται με το χρωμόσωμα Χ (DICS-X). Η ομάδα πέτυχε πράγματι να εισάγει ένα φυσιολογικό αντίγραφο του τροποποιημένου γονιδίου στο σώμα των ασθενών παιδιών, χρησιμοποιώντας έναν ιικό φορέα τύπου ρετροϊού.