Ένα ογκογονίδιο είναι ένα κυτταρικό γονίδιο του οποίου η έκφραση είναι πιθανό να προάγει την ανάπτυξη καρκίνου. Ποιοι είναι οι διαφορετικοί τύποι ογκογονιδίων; Με ποιους μηχανισμούς ενεργοποιούνται; Εξηγήσεις.

Ένα ογκογονίδιο (από το ελληνικό onkos, όγκος και γένος, γέννηση) που ονομάζεται επίσης πρωτο-ογκογονίδιο (c-onc) είναι ένα γονίδιο του οποίου η έκφραση είναι πιθανό να προσδίδει καρκινικό φαινότυπο σε ένα φυσιολογικό ευκαρυωτικό κύτταρο. Πράγματι, τα ογκογονίδια ελέγχουν τη σύνθεση πρωτεϊνών που διεγείρουν την κυτταρική διαίρεση (που ονομάζονται ογκοπρωτεΐνες) ή αναστέλλουν τον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο (ή την απόπτωση). Τα ογκογονίδια είναι υπεύθυνα για τον ανεξέλεγκτο κυτταρικό πολλαπλασιασμό προδιαθέτοντας για την ανάπτυξη καρκινικών κυττάρων.

Τα ογκογονίδια χωρίζονται σε 6 κατηγορίες που αντιστοιχούν αντίστοιχα στις ογκοπρωτεΐνες που κωδικοποιούν:

• αυξητικούς παράγοντες. Παράδειγμα: το πρωτο-ογκογονίδιο που κωδικοποιεί πρωτεΐνες της οικογένειας FGF (Αυξητικός Παράγοντας Ινοβλαστών).
• υποδοχείς διαμεμβρανικών αυξητικών παραγόντων. Παράδειγμα: το πρωτο-ογκογονίδιο erb B που κωδικοποιεί τον υποδοχέα EGF (Επιδερμικός Αυξητικός Παράγοντας).
• G-πρωτεΐνες ή μεμβρανικές πρωτεΐνες που δεσμεύουν το GTP. Παράδειγμα: πρωτο-ογκογονίδια της οικογένειας ras.
• μεμβρανικές πρωτεϊνικές κινάσες τυροσίνης.
• πρωτεϊνικές κινάσες μεμβράνης;
• πρωτεΐνες με πυρηνική δραστηριότητα.Παράδειγμα: πρωτο-ογκογονίδια erb A, φωσ, Ιούνιος et c-myc.

Η ανανέωση των κυττάρων εξασφαλίζεται από το κυτταρικός κύκλος. Το τελευταίο ορίζεται από ένα σύνολο γεγονότων που δημιουργούν δύο θυγατρικά κύτταρα από ένα μητρικό κύτταρο. Μιλάμε για κυτταρική διαίρεση ή «μίτωση».

Ο κυτταρικός κύκλος πρέπει να ρυθμιστεί. Πράγματι, εάν η κυτταρική διαίρεση δεν είναι επαρκής, ο οργανισμός δεν λειτουργεί βέλτιστα. Αντίθετα, εάν η κυτταρική διαίρεση είναι άφθονη, τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται ανεξέλεγκτα, γεγονός που ευνοεί την εμφάνιση καρκινικών κυττάρων.

Η ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου είναι εγγυημένη από γονίδια που ταξινομούνται σε δύο κατηγορίες:

• αντι-ογκογονίδια που αναστέλλουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό επιβραδύνοντας τον κυτταρικό κύκλο.
• πρωτο-ογκογονίδια (c-onc) ή ογκογονίδια που προάγουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό ενεργοποιώντας τον κυτταρικό κύκλο.

Αν συγκρίνουμε τον κυτταρικό κύκλο με ένα αυτοκίνητο, τα αντι-ογκογονίδια θα ήταν τα φρένα και τα πρωτοογκογονίδια θα ήταν οι επιταχυντές του τελευταίου.

Η εμφάνιση ενός όγκου μπορεί να προκύψει από μια μετάλλαξη που απενεργοποιεί τα αντι-ογκογονίδια ή αντίθετα από μια μετάλλαξη που ενεργοποιεί τα πρωτο-ογκογονίδια (ή ογκογονίδια).

Η απώλεια της λειτουργίας των αντι-ογκογονιδίων τα εμποδίζει να πραγματοποιήσουν την ανασταλτική τους δραστηριότητα πολλαπλασιασμού των κυττάρων. Η αναστολή των αντι-ογκογονιδίων είναι η πόρτα ανοιχτή στην ανεξέλεγκτη κυτταρική διαίρεση που μπορεί να οδηγήσει στην εμφάνιση κακοήθων κυττάρων.

Ωστόσο, τα αντι-ογκογονίδια είναι κυτταρικά γονίδια, δηλαδή υπάρχουν εις διπλούν στο ζεύγος των χρωμοσωμάτων που τα φέρουν στον πυρήνα του κυττάρου. Έτσι, όταν ένα αντίγραφο του αντι-ογκογονιδίου δεν είναι λειτουργικό, το άλλο καθιστά δυνατό να λειτουργεί ως φρένο έτσι ώστε το άτομο να προστατεύεται από τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και από τον κίνδυνο όγκων. Αυτή είναι η περίπτωση, για παράδειγμα, του γονιδίου BRCA1, η ανασταλτική μετάλλαξη του οποίου εκθέτει τον καρκίνο του μαστού. Αν όμως το δεύτερο αντίγραφο αυτού του γονιδίου είναι λειτουργικό, ο ασθενής παραμένει προστατευμένος αν και έχει προδιάθεση λόγω του ελαττωματικού πρώτου αντιγράφου. Ως μέρος μιας τέτοιας προδιάθεσης, μερικές φορές εξετάζεται η προληπτική διπλή μαστεκτομή.

Αντίθετα, η ενεργοποιητική μετάλλαξη που επηρεάζει τα πρωτο-ογκογονίδια εντείνει την διεγερτική τους δράση στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Αυτός ο άναρχος κυτταρικός πολλαπλασιασμός προδιαθέτει στην ανάπτυξη καρκίνων.

Ακριβώς όπως τα αντι-ογκογονίδια, τα προ-ογκογονίδια είναι κυτταρικά γονίδια, που υπάρχουν εις διπλούν στο ζεύγος των χρωμοσωμάτων που τα φέρουν. Ωστόσο, σε αντίθεση με τα αντι-ογκογονίδια, η παρουσία ενός μόνο μεταλλαγμένου προ-ογκογονιδίου είναι αρκετή για να προκαλέσει τα φοβερά αποτελέσματα (σε αυτή την περίπτωση, πολλαπλασιασμό των κυττάρων). Ο ασθενής που φέρει αυτή τη μετάλλαξη διατρέχει επομένως κίνδυνο καρκίνου.

Οι μεταλλάξεις στα ογκογονίδια μπορεί να είναι αυθόρμητες, κληρονομικές ή ακόμη και να προκληθούν από μεταλλαξιογόνους παράγοντες (χημικά, ακτίνες UV κ.λπ.).

Αρκετοί μηχανισμοί προέρχονται από την ενεργοποίηση μεταλλάξεων ογκογονιδίων ή προ-ογκογονιδίων (c-onc):

• ιική ενσωμάτωση: εισαγωγή του ιού DNA σε επίπεδο ρυθμιστικού γονιδίου. Αυτή είναι για παράδειγμα η περίπτωση του ιού των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV), που μεταδίδεται σεξουαλικά.
• σημειακή μετάλλαξη σε μια αλληλουχία ενός γονιδίου που κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη.
• διαγραφή: απώλεια μεγαλύτερου ή μικρότερου τμήματος DNA, που αποτελεί αιτία γενετικής μετάλλαξης.
• δομική αναδιάταξη: χρωμοσωμική αλλοίωση (μετατόπιση, αναστροφή) που οδηγεί στον σχηματισμό ενός υβριδικού γονιδίου που κωδικοποιεί μια μη λειτουργική πρωτεΐνη.
• ενίσχυση: μη φυσιολογικός πολλαπλασιασμός του αριθμού των αντιγράφων του γονιδίου στο κύτταρο. Αυτή η ενίσχυση γενικά οδηγεί σε αύξηση του επιπέδου έκφρασης ενός γονιδίου.
• η απορρύθμιση της έκφρασης ενός RNA: τα γονίδια αποσυνδέονται από το κανονικό μοριακό τους περιβάλλον και τίθενται υπό τον ακατάλληλο έλεγχο άλλων αλληλουχιών προκαλώντας τροποποίηση της έκφρασής τους.

Γονίδια που κωδικοποιούν αυξητικούς παράγοντες ή τους υποδοχείς τους:

• PDGF: κωδικοποιεί τον αυξητικό παράγοντα αιμοπεταλίων που σχετίζεται με το γλοίωμα (καρκίνος του εγκεφάλου).
  Erb-B: κωδικοποιεί τον υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα. Σχετίζεται με γλοιοβλάστωμα (καρκίνος του εγκεφάλου) και καρκίνο του μαστού.
• Το Erb-B2 που ονομάζεται επίσης HER-2 ή neu: κωδικοποιεί έναν υποδοχέα αυξητικού παράγοντα. Σχετίζεται με καρκίνο του μαστού, των σιελογόνων αδένων και των ωοθηκών.
• RET: κωδικοποιεί έναν υποδοχέα αυξητικού παράγοντα. Σχετίζεται με καρκίνο του θυρεοειδούς.

Γονίδια που κωδικοποιούν κυτταροπλασματικά αναμετάδοση στα μονοπάτια διέγερσης:

• Ki-ras: σχετίζεται με καρκίνο του πνεύμονα, των ωοθηκών, του παχέος εντέρου και του παγκρέατος.
• N-ras: σχετίζεται με λευχαιμία.

Γονίδια που κωδικοποιούν μεταγραφικούς παράγοντες που ενεργοποιούν γονίδια που προάγουν την ανάπτυξη:

• C-myc: σχετίζεται με λευχαιμία και καρκίνο του μαστού, του στομάχου και του πνεύμονα.
• N-myc: σχετίζεται με νευροβλάστωμα (καρκίνος νευρικών κυττάρων) και γλοιοβλάστωμα.
• L-myc: σχετίζεται με καρκίνο του πνεύμονα.

Γονίδια που κωδικοποιούν άλλα μόρια:

• Hcl-2: κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη που κανονικά μπλοκάρει την αυτοκτονία των κυττάρων. Συνδέεται με λεμφώματα Β λεμφοκυττάρων.
• Bel-1: ονομάζεται επίσης PRAD1. Κωδικοποιεί το Cyclin DXNUMX, έναν ενεργοποιητή ρολογιού του κυτταρικού κύκλου. Σχετίζεται με καρκίνο του μαστού, της κεφαλής και του τραχήλου.
• MDM2: κωδικοποιεί έναν ανταγωνιστή της πρωτεΐνης που παράγεται από το ογκοκατασταλτικό γονίδιο.
• P53: σχετίζεται με σαρκώματα (καρκίνοι συνδετικού ιστού) και άλλους καρκίνους.

Οι ογκογόνοι ιοί είναι ιοί που έχουν την ικανότητα να κάνουν το κύτταρο που μολύνουν καρκινικό. Το 15% των καρκίνων έχουν ιογενή αιτιολογία και αυτοί οι ιογενείς καρκίνοι είναι η αιτία περίπου 1.5 εκατομμυρίου νέων περιπτώσεων ετησίως και 900 θανάτων ετησίως παγκοσμίως.

Οι σχετικοί ιογενείς καρκίνοι αποτελούν πρόβλημα δημόσιας υγείας:

• Ο ιός των θηλωμάτων σχετίζεται με σχεδόν το 90% των καρκίνων του τραχήλου της μήτρας.
• Το 75% όλων των ηπατοκαρκινωμάτων συνδέονται με τον ιό της ηπατίτιδας Β και C.

Υπάρχουν πέντε κατηγορίες ογκογόνων ιών, είτε είναι ιοί RNA είτε ιοί DNA.

ιοί RNA

• Το Retroviridae (HTVL-1) σας θέτει σε κίνδυνο λευχαιμίας Τ.
• Το Flaviviridae (ιός της ηπατίτιδας C) είναι σε κίνδυνο για ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα.

DNA ιοί

• Το Papovaviridae (θηλωματοϊός 16 και 18) εκτίθεται σε καρκίνο του τραχήλου της μήτρας.
• Ο ερπητοϊός (ιός Esptein Barr) εκθέτει σε λέμφωμα Β και καρκίνωμα.
• Το Herpesviridae (ανθρώπινος ερπητοϊός 8) εκθέτει στη νόσο του Kaposi και στα λεμφώματα.
• Το Hepadnaviridae (ιός της ηπατίτιδας Β) είναι ευαίσθητο στο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα.